a包括可能、很可能、相关或不清楚是否与治疗方法相关的不良事件。 b A1463022和A1463027研究。 c包括A1463026和A1463014，A1463014研究是一个多国家的、随机双盲的II期研究，该研究是在使用拉米夫定治疗中复发病毒血症的患者中进行，这些患者或改为每日一次服用三种不同剂量的恩替卡韦（0.1，0.5和1.0mg），或继续每日一次服用100mg拉米夫定，持续52周。 恩替卡韦片国外实验室检查检测指标异常 表3列出四项临床试验中使用恩替卡韦和拉米夫定治疗后，实验室检查异常的发生频率。
a治疗期间，除白蛋白（dl），肌酐增高≥0.5mg/dl，ALT>10 x ULN和>2倍基线水平以外所有指标较基线值变差达3级或4级； b A1463022和A1463027研究。 C包括A1463026和A1463014，A1463014研究是一个多国家的、随机双盲的Ⅱ期研究，该研究在使用拉米夫定治疗中复发病毒血症的患者中进行，这些患者或改力每日一次服用三种不同剂量的恩替卡韦（0.1，0.5和1.0mg），或继续每日一次服用100mg拉米夫定，持续52周。 d包括血常规、常规生化、肾功能和肝功能检查、胰酶和尿常规 e 3级=3+大量、≥500mg/dL；4级=4+，显着、严重 f 3级=3+大量；4级=≥4+，显着、严重、多量 ULN:正常值上限 在这些研究中，使用恩替卡韦的患者在治疗过程中发生ALT增高达1 0倍的正常值上限和基线值的2倍时，通常继续用药一段时阔，ALT可恢复正常；在此之前或同时伴随有病毒载量2个对数值的下降。故在用药期间，需定期检测肝功能。 停止治疗后的肝炎加剧（见【警告】） 肝炎急性加剧或ALT复燃的定义为：ALT大于10倍的正常值上限和大于2倍患者的参考水平（基线值或停药时最后一次检测值间的最小值）。所有停止治疗（无论何种原因）的患者中，出现了ALT复燃的患者例数均记录在表4中。这些研究中，如果在第52周或之后达到方案所规定的治疗应答后，可允许一亚组患者停药。如果未达到治疗应答而停用恩替卡韦则停药后发生ALT复燃的机率可能更高。
药理作用 微生物学 作用机制 本品为鸟嘌呤核苷类似物，对B肝病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用。它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为15小时。通过与HBV多聚酶的天然底 物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶（逆转录酶）的所有三种活性：(1) HBV多聚酶的启动；(2)前基因组mRNA逆转录负链的形成；(3) H8V-DNA正链的合成。恩替卡韦三磷酸盐对细胞的α、β、δ DNA多聚酶和线粒体y DNA多聚酶抑制作用较弱，K值为18至大于160μM。 抗病毒活性 在转染了野生型B肝病毒的人类HepG2细胞中，恩替卡韦抑制50%病毒DNA台成所需浓度（EC50）为0.004 H M。恩替卡韦对拉米夫定耐药病毒株(rtL180M，rtM204V)的EC50的中位值是0.026 μM(範围0.01至0.059 μ M)。 恩替卡韦与HIV核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)联合给药，不太可能降低恩替卡韦的抗H8V疗效或后一类药物中任何一种药物的抗HIV疗效。细胞培养中检验HBV联合治疗，发现在大範围浓度内，阿巴卡韦，去羟肌昔，拉米夫定，司他夫定，替诺福韦或齐多夫定对患替卡韦的抗HBV活性均无拮抗作用。在HIV抗病毒活性实验中，当恩替卡韦浓度大于体内峰浓度4倍时，恩替卡韦对于6种NRTIs药物的细胞培养中的抗HIV活性无拮抗作用。 抗HIV病毒活性 全面分析恩替卡韦对一组实验室分离毒株以及临床分离的Ⅰ型人类免疫缺陷毒株( HIV-1)的抑制活性，在不同细胞及实验条件下获得的EC50值範围是0.026到>10μM；当病毒水平降低时观察到更低的EC50值。在细胞培养中，恩替卡韦在微摩尔浓度水平时可选择出HIV逆转录酶的M184I位点置换，在恩替卡韦高浓度水平时证实了抑制作用。含M184V位点置换的HIV变异株对恩替卡韦失去敏感性。 耐药性 细胞培养 位于逆转录酶区有rtM204I/V和rtL180M位点置换的拉米夫定耐药株（LVDr）对恩替卡韦的敏感性较HBV野毒株下降了8倍。合併其他恩替卡韦耐药氧基酸rtT184，rtS202和/或rtM250微店改变的，在细胞培养还发现，对恩替卡韦的敏感性降低。合併其他（rtT184A，C，F，G，I，L，M或S；rtS202C，G或I；和/或rtM250I，L或V）位点置换的临床分离株与野毒株相比，对恩替卡韦的敏感性进一步降低了16至741倍。单独出现rtT184，rtS202和rtM250恩替卡韦耐药位点置换的病毒株对恩替卡韦的敏感性仅有一定影响，在超过1000例没有拉米夫定耐药位点置换的患者中未观察到敏感性降低。细胞培养中发现，耐药性是通过改变HBV逆转录酶减少竞争结合而介导的，耐药的HBV毒株複製能力减弱。 临床研究中对初始接受恩替卡韦0.5mg（核苷初治）或1mg（拉米夫定失效）治疗，并且在治疗24周或之后，对于在治疗中做了HBV-DNA PCR检测的患者均进行了耐药监测。 核苷类药物初治患者：核苷类药物初治患者研究中，恩替卡韦长达144周治疗发现有rtT184、rt202和/或rtM250恩替卡韦耐药位点置换基因检测证据的患者比例<1%（见表5）。发现这些位点的置换仅在出现拉米夫定耐药位点（rtM204V和rtL180M）的基础上发生恩替卡韦耐药。 http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201606141012090461.png a 3年的结果反映149例患者中有147例在恩替卡韦延续治疗研究中接受了恩替卡韦1.0mg治疗，同时又130例接受了中位时间在20周的恩替卡韦和拉米夫定的联合治疗（随后接受恩替卡韦长期治疗）。 b 包括整个研究58周（1年）在第24周时或之后，整个研究58周至102周（2年）间，或整个研究102周至156周间，在治疗中进行了HBV-DNA PCR检测的患者。 c 患者同时又拉米夫定耐药位点置换。 d PCR检测HBV-DNA自最低点上升1 log10，由连续检测确认或在时间窗结束时得到的检测值。 拉米夫定治疗失效的患者：在拉米夫定治疗失效后、用恩替卡韦治疗并进行了耐药监测的患者中，其基线病毒分离株中发现已有恩替卡韦耐药位点置换的187例中有10例，占5%，显示之前拉米夫定治疗能够选择出这些耐药位点并在恩替卡韦治疗前以低水平状态存在。整个研究144周，10例患者中有2例发生了病毒学反弹（较最低位点上升≥1 log10）。整个144周拉米夫定治疗失效的患者研究中，发生恩替卡韦耐药的情况在表6中概括。
a 3年的结果反映80例患者中有48例接受了中位时间在13周的恩替卡韦和拉米夫定的联合治疗（随后接受恩替卡韦长期治疗）。 b 包括整个研究58周（1年）在第24周时或之后，整个研究58周至102周（2年）间，或整个研究102周至156周间治疗中进行了HBV-DNA的PCR检测患者。 c 患者同时又拉米夫定耐药位点置换。 d PCR检测HBV-DNA自最低点上升≥1 log10，由连续检测确认或在时间窗结束时得到的检测值。 e 恩替卡韦耐药发生在任一年度；病毒学反弹发生在表中特製年度。 交叉耐药 在核苷类抗B肝病毒药物中已发现有交叉耐药现象。在细胞试验中发现恩替卡韦对含有拉米夫定和替比夫定耐药位点变异（rtM204I/V±rtL180M）B肝病毒的HBVDNA合成的抑制作用比野生株减弱8至30倍。rtM204I/V±rtL180M、rtL80I/V或rtV173L位点的置换变异，与拉米夫定和替比夫定的耐药有关，也导致对恩替卡韦的表型敏感性降低。细胞培养中和，发现恩替卡韦对有rtN236T或rtA181V阿德福韦耐药位点置换的重组B肝病毒的敏感性分别降低0.3和1.1倍。还未在临床研究中证实恩替卡韦治疗有阿德福韦耐药位点置换的HBV的疗效。细胞培养中和发现，从拉米夫定和恩替卡韦都失效的患者中分离出来的病毒株，对阿德福韦敏感，但对拉米夫定依然保持耐药性。 毒理研究 遗传毒性 在人类淋巴细胞培养的实验中，发现恩替卡韦是染色体断裂的诱导荆。在Ames实验（使用伤寒扦菌、大肠桿菌、使用或不用代谢激活剂）、基因突变实验和叙利亚仓鼠胚胎细胞转染实验中，发现恩替卡韦不是突变诱导剂。在大鼠的经口给药微核实验和DNA修复实验中，恩替卡韦也呈阴性。 生殖毒性 在生殖毒性研究中，连续4周给予恩替卡韦，剂量最高达30mg/kg，在给药剂量超过人体最高推荐剂量1.0mg/天的90倍时，没有发现雄性和雌性大鼠的生育力受到影响。在恩替卡韦的毒理学研究中，当剂量至人体剂量的35倍或以上时，发现啮齿类动物与狗出现了输精管的退行性变。在猴子实验中，未发现睪丸的改变。 在大鼠和家兔的生殖毒性研究中，口服本品的剂量达200和16mg/kg/天，即相当于人体最高剂量1.0mg/天的28倍（大鼠）和21 2倍（家兔）时，没有发现胚胎和母体毒性。在大鼠实验中，当母鼠的甩药量相当于人体剂量的3100倍时，观察到恩替卡韦对胚胎-胎鼠的毒性作用（重吸收）、体重降低、尾巴和脊椎形态异常和骨化水平降低（脊椎、趾骨和指骨），并观察到额外的腰椎和肋骨。在家兔实验中，对雌兔的用药量为人体的1.0mg/日剂量的883倍时，观察到对胚胎-胎兔的毒性作用（吸收）、骨化水平降低（舌骨），并且第13根肋骨的发生率增加。在对出生前和出生后大鼠口服恩替卡韦的研究中发现，用药量大于人的1.0mg/日剂量的94倍时未对后代产生影响。 恩替卡韦可从大鼠乳汁分泌。 致癌性 在小鼠和大鼠口服恩替卡韦的长期致癌性研究中，药物暴露量大约分别是人类最高推荐剂量（1.0mg/天）的42倍（大鼠）和35倍（小鼠）。在上述研究中，恩替卡韦致癌性出现阳性结果。 在小鼠试验中，当剂量至人体剂量的3至40倍时，雄性和雌性小鼠的肺部腺瘤的发生率增加。当剂量至人体剂量的40倍时，雄性和雌性小鼠的肺部肿瘤的发生率增加。当剂量至人体剂量的3倍时，雄性小鼠肺部腺瘤和肿瘤发生率增加；当剂量至人体剂量的40倍时，雄性小鼠的肺部腺瘤和肿瘤发生率增加。小鼠先出现肺细胞增生，继而出现肺部肿瘤，但给予本品的大鼠、狗和猴中并未发现肺细胞增生，这提示在小鼠体内发生的肺部肿瘤可能具有种属特异性。当剂量至人体剂量的42倍时，雄性小鼠的肝细胞肿瘤与混合瘤（肿瘤和腺瘤）的发生率增加。当剂量至人体剂量的40倍时，雌性小鼠的血管性肿瘤（包括卵巢，子宫的血管瘤和脾脏的血管肉瘤）发生率增加。在大鼠的试验中，当剂郁至人体剂量的24倍时，雌性大鼠的肝细胞腺瘤的发生率增加，混合瘤（肿瘤和腺瘤）的发生率也增加。当剂量至人体剂量的35倍和24倍时，分别在雄性大鼠和雌性大鼠身上发现有脑胶质瘤。当剂量至人体剂量的4倍时，在雌性大鼠身上发现有皮肤纤维瘤。 目前尚不清楚本品啮齿类动物致癌性试验的结果能否预测本品对人体的致癌作用。
